医师报：精准阻断 早期干预 阿兹夫定为新冠疫情防控提供有力武器

新冠疫情对人们的健康和生产生活都带来了巨大的影响，截至2022年8月，全球超过5.8亿患者感染，死亡人数超过640万；截至2021年12月，因新冠疫情暴发导致的超额死亡人数约1490万。而病毒的持续变异，更是对疫情的彻底结束带来了层层阻碍。

根据流感大流行经验，新冠口服抗病毒药是解决疫情防控的重要一环。日前，我国首个拥有完全自主知识产权、具有全球专利的1.1类治疗新冠肺炎小分子口服药物阿兹夫定诞生，填补了我国医药行业在治疗新冠病毒肺炎领域的空白，同时也为我国科学防控疫情、保障人民健康提供有力支撑。第九版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》强调“关口前移”的理念，治疗方案中加入了抗病毒小分子药物的使用。8月9日，国家卫健委已印发通知，将阿兹夫定片纳入新型冠状病毒肺炎诊疗方案，用于治疗普通型成年新冠肺炎患者。

阿兹夫定这个备受关注的新冠肺炎小分子口服药物究竟是如何抗病毒的？它的疗效和安全性究竟如何？9月3日，在第14届中国医师协会感染科医师大会暨感染科医师能力提升培训班上，复星医药特设专题会环节，阿兹夫定新冠适应症研发牵头PI、首都医科大学附属北京地坛医院张福杰教授就阿兹夫定抗新冠病毒的机制、国内外临床研究结果带来了详细介绍。北京大学第一医院王贵强教授担任本环节的主持。

“扶正祛邪”双途径作用机制为疗效奠定基础

“既往研究显示，初次新冠病毒暴露后患者通常在 5~6天（潜伏期）内出现症状。在呼吸道中，在症状发作时或发病的第一周观察到病毒载量峰值，随后下降，这表明在症状发作前或前5天内具有最高的传染性潜力。”

张教授介绍，在新冠肺炎治疗方面，目前有三类药物备受关注：小分子药物、核苷类药物、抗体类药物。其中，口服抗病毒小分子药物给药方便、价格适中，对变异病毒株仍显著疗效，是新冠肺炎防控的重要武器，阿兹夫定便是其中的口服抗病毒小分子核苷类似物。

阿兹夫定为广谱RNA病毒抑制剂，可抑制新型冠状病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），阻断RNA的延伸。因RNA合成被阻断，没有诱导病毒或宿主突变风险。“所以说我们用抗病毒药对于那些已经复制的病毒是无效的，只能阻止正在复制中的病毒，所有抗病毒药都个工作原理。”张教授说。

此外，胸腺对维持正常的免疫功能十分重要，阿兹夫定减少胸腺病毒载量，激活CD4 +和CD8 +细胞，调控炎症因子如IL-1β，INF-γ，TNF-α和IL-6的释放，从而减轻炎症反应和器官损伤。

3项全球临床试验证实阿兹夫定有良好疗效和安全性

在2020年疫情暴发初期，中国医学科学院医学生物学研究所昆明实验中心彭小忠教授和蒋建东院士联合开展了体外实验，证明阿兹夫定对照瑞德西韦，对于新冠病毒抑制作用相当。随后Ⅰ期试验观察了单次给药安全性、耐受性及药代的动力学，以及多次给药、餐前餐后等系列研究，证实阿兹夫定1~5 mg在感染患者中安全耐受。

“截止目前，阿兹夫定已在中国、俄罗斯、巴西开展过抗新冠病毒的全球临床试验。”张教授介绍，我国的研究是由首都医科大学附属北京地坛医院牵头、全国11家中心参与的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，是新药最高标准临床试验。研究入选18~75岁轻型和普通型患者，阿兹夫定/安慰剂5 mg/d，治疗7~14 d，主要疗效指标是病毒载量。共纳入327例患者，治疗过程中未发生死亡。

研究结果显示，将试验组受试者按基线病毒载量log值＞2、3、4进行亚组分析，可以看到基线病毒载量越高，其抑制病毒作用越强，阿兹夫定治疗后第5天病毒载量下降显著高于对照组，有助于康复者应尽快出舱，到社区进行居家健康观察。

地坛医院单中心数据也是如此，试验组受试者在第3、5和7天时病毒载量下降值均大于对照组，且第5天具有统计学意义。基线病毒载量log值≥3的受试者，第5天病毒载量下降差值阿兹夫定组是对照组的17.7倍。

在安全性方面，与对照组相比，没有发生三级以上的不良反应和死亡。两组在统计学上也没有显著性差异。说明阿兹夫定的耐受性和安全性良好。

巴西开展的研究是评价阿兹夫定在18岁以上中度到重度感染患者中的疗效和安全性。主要观察第15天的临床症状改善。研究共纳入180例受试者，结果显示，试验组受试者最终临床状态改善比例显著高于对照组受试者，且核酸转阴时间、住院时间均显著低于对照组受试者。

俄罗斯的研究纳入314例中型感染患者，观察第7天时症状改善的比例和时间。结果显示，试验组临床病情得到改善的比例远高于对照组（40.43%与10.87%），且临床状态改善时间显著低于对照组（10 d与13 d）。在安全性方面，两组没有显著性差异。

综上3个临床试验结果，可以看到，阿兹夫定有早期抑制病毒的作用，明显降低病毒载量；能改善临床症状，缩短住院时间，减少转阴时间，且安全性良好。有助于康复者应尽快出舱，到社区进行居家健康观察。

张教授表示，新冠病毒感染后，有效控制病毒，可降低传播风险，也就有效的控制疾病的发生发展。除了通过抗病毒治疗降低重症和危重症风险，减少症状外，未来该药还将在特殊人群，如儿童、肝肾功能衰竭等患者做进一步研究。同时暴露后预防，早期干预等也值得进一步探索。期待进一步挖掘药物的临床应用价值，为疫情防控添砖加瓦。

王贵强教授在总结中表示，疫苗接种和抗病毒小分子药物都是疫情防控策略改变的重要因素。阿兹夫定目前已上市并已增补到了第九版的治疗方案中，为新冠肺炎的治疗提供了一个非常好的武器。未来希望在临床实践中不断完善药物在新冠救治中的作用。